无缘诺贝尔奖，却改写医学史！GLP-1 发现背后的故事与启示

2024 年 9 月， 被誉为「诺奖风向标」的拉斯克临床医学研究奖，将桂冠授予了 GLP-1 领域的三大科学家：麻省总医院的 Joel Habener、洛克菲勒大学的 Svetlana Mojsov 和诺和诺德（Novo Nordisk）的 Lotte Bjerre Knudsen，以表彰他们发现并开发了胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）药物，彻底改变了肥胖症的治疗方式。

2025 年 4 月，科学突破奖再次肯定了 GLP-1 领域的颠覆性贡献。上述三位科学家与来自丹麦哥本哈根大学的 Jens Juul Holst 和加拿大多伦多大学的 Daniel J. Drucker 一起荣获科学突破奖 - 生命科学奖。他们从基础激素发现到生理学理解再到药物开发的互补性贡献，促成了针对糖尿病和肥胖症的高效药物诞生，从而开启了代谢疾病的 GLP-1 药物新时代。

GLP-1 研究虽与诺奖失之交臂，但几位科学家开创性的探索精神与卓越的研究成果，为代谢疾病治疗开辟了全新的方向。他们所荣获的拉斯克奖与科学突破奖，不仅是对其个人卓越贡献的肯定，更是对整个生命科学创新生态的激励。从 GLP-1 的发现到 GLP-1R 激动剂的成功，每一步都离不开对基础生物学机制的深刻洞察和先进研发工具的支撑。

GLP-1 的发现与受体激动剂的诞生

GLP-1 的发现始于 20 世纪 70 年代，Joel Habener 博士团队在克隆角鲨胰高血糖素基因时，意外惊喜发现了其「前体」—— 胰高血糖素原，并从中找到了改写代谢疾病治疗史的关键分子：GLP-1。随后，Svetlana Mojsov 和 Jens Juul Holst 的研究共同证实了 GLP-1 的肠促胰素效应，为其成为糖尿病治疗靶点奠定了坚实的科学基础。

最终，Lotte Bjerre Knudsen 凭借其开创的脂肪酸链修饰技术，攻克了 GLP-1 半衰期极短的世纪难题，成功将其从一个「有潜力的分子」重塑为革命性的「长效控糖药物」—— 首款 GLP-1 受体激动剂。这项技术更为后续的长效蛋白药物设计提供了通用平台。

这一系列的成果，完美诠释了从基础生物学发现到重磅疗法诞生的全过程。Promega 公司一直深耕于药物研发创新工具领域，今天，我们希望能从研发工具的视角，解读这一科学里程碑，并展望未来更高效、更精准的药物发现之路。

GLP - 1R 核心细胞学事件

所有这些进展的核心，始终围绕着 GLP-1 受体（GLP - 1R）—— 一个位于细胞表面的 G 蛋白偶联受体（GPCR）。GLP - 1R 被激动剂激活后，会触发一系列复杂的细胞内事件，这正是其发挥疗效的关键：

01. 药物与受体结合

受体激动剂的起点，都是其与靶标受体的特异性结合。精确评估候选分子与受体的结合亲和力（Affinity）与结合动力学（Kinetics），是筛选与优化的第一步，直接关系到药物的起效速度、强度和持续时间。

Promega 凭借优势的 NanoBRET^® Target Engagement（TE）技术，能够精准定量激动剂与 GLP - 1R 的结合特性，为后续的功能性研究奠定坚实的基石。

激动剂结合后，GLP - 1R 构象发生变化，优先与 Gαs 蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶，导致细胞内 cAMP 水平迅速升高。cAMP 作为第二信使，介导了胰岛素分泌等核心功能。因此，精准定量 cAMP 的动态变化，是评估 GLP - 1R 激动剂效力和信号偏倚性的黄金标准。

在 Promega 的药物筛选平台中，高灵敏度的 cAMP 检测试剂盒正是评估此类 GPCR 靶点药物的利器。其均质化、高通量的特性，能够帮助研究人员在早期快速、准确地筛选出具有理想激活特性的候选分子。

激动剂结合后，GLP - 1R 会发生内化（Internalization）。这一过程不仅与受体脱敏和再循环有关，近年研究更发现，内化后的受体可能持续从内体发出独特的信号，贡献于药物的长期疗效。因此，实时可视化并定量受体内化过程，对于理解药物作用机制和持续时间至关重要。

为了深入探索这一现象，Promega 的 HiBiT 蛋白标签技术和新型活细胞成像系统，为研究人员提供了强大的工具，能够实时追踪 GLP - 1R 在细胞内的轨迹，为开发具有更优药代动力学特性的下一代激动剂提供关键数据。

GLP - 1R 并非孤立运作，它存在于一个复杂的蛋白质互作网络中。发现这些相互作用蛋白，有助于揭示药物副作用、耐药性产生的新机制，甚至发现全新的药物靶点。

解析这一复杂网络，需要强大的蛋白质组学技术支持。Promega 的 NanoBiT^® 活细胞蛋白相互作用解决方案，能够高效、全面地筛选出与 GLP - 1R 相互作用的蛋白（如检测 β-arrestin 募集），为开辟代谢疾病治疗的新路径奠定基础。

cAMP 的效应主要通过激活蛋白激酶 A（PKA）来实现。PKA 的核心作用是通过磷酸化来调控下游信号，在此过程中，检测蛋白磷酸化以及转录因子 CREB 的激活至关重要。活化的 CREB 会进入细胞核，结合特定 DNA 序列，启动一系列与胰岛 β 细胞存活、增殖和功能维持相关的基因转录。

为了捕捉这一承上启下的关键事件，Promega 开发的 Lumit^® 免疫检测细胞系统和新型功能性生物活性检测细胞系，能够精准、定量地检测 PKA 底物（如 CREB）等的磷酸化状态以及转录因子激活情况，为候选药物的功能性验证提供强有力的数据支持。

所有精巧的分子信号，最终都要转化为可测量的生理功能。对于 GLP-1 类药物，最核心的功能终点无疑是促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌。

Promega 基于新型 Lumit^® 免疫检测技术推出的胰岛素 / 胰高血糖素检测试剂盒，具备高灵敏度和宽动态范围，能够可靠地检测药物刺激下激素分泌的细微变化，直接关联药效。

要全面评估候选药物，必须深入探究其对全身能量代谢（如葡萄糖摄取、脂质氧化）的直接影响，并前瞻性地评估其免疫调控特性及潜在炎症反应（关键细胞因子分析），这对于阐明其系统性疗效和确保长期用药安全性至关重要。

Promega 的代谢物检测平台（如下）以及 Lumit^® 细胞因子检测平台覆盖产品全面，生物发光法更加灵敏、快速，构建了从分子机制阐释到临床前应用评估的关键桥梁。